Causal Inference-probabilistic Matrix Factorization Approach

复杂性疾病,如癌症、糖尿病和心血管疾病等常受遗传性因素和环境因素所共同诱发。此类疾病发生率高且死亡率高,已成为全球性的健康威胁。根据Heron的报告,心脑血管疾病、糖尿病和恶性肿瘤均高居美国10大致死榜单前位。因此,开发复杂性疾病治疗药物极其重要。

通过考察药物-疾病关联来发现药物新适应症是老药新用的重要策略之一,但鉴于复杂性疾病是基因集体作用引发的机体异常反应,且药物具有多向药理学效应,药物与疾病间的多重复杂关系是阻碍药物-疾病关联发现的重要原因。计算方法为系统性的快速考察这些关系提供了可行的技术方案。目前主流的计算策略分两种:以药物为中心和以疾病为中心。化学结构相似性、分子生物活性相似性和分子对接都属于前一种策略,后者主要通过适应症关联(associative indication transfer)、共享分子病理机制来开展研究。此外,还有一些其他的方法,如predictive toxicogenomic-derived model、网络传播、基于通路的贝叶斯推断和基于网络的推断也被开发并用于发现药物-疾病间的新关联。

但是,仅有少数方法可揭示药物-疾病关联的内在机制,而这一信息恰恰对理解药物分子效应-疾病表型关联至关重要。因此,将生物过程纳入计算模型的构建能更为准确地预测药物-疾病关联。此外,药物引发的作用不总是治疗性的,它们也可能导致不良反应。因此,老药新用的关键是辨识出具有治疗作用的关联。基于此,本研究开发了CI-PMF方法,可用于以下三部分研究:1)预测药物-疾病关联,2)推断老药新的适应症,同时3)揭示药物-疾病关联的分子机制。药物和疾病之间的相关性通过关联打分算法来评估(如下图),其中每个药物-疾病关联中涉及的所有关联链均被纳入考察。在另一方面,PMF模型可应用于归纳已知药物-疾病关联类型,进而训练判别模型并用于类型预测。通过综合考虑关联得分和关联类型,最终预测出治疗性的药物-疾病关联,且关联链进一步揭示了药物-疾病间的分子通路,可解释其中的作用机制。

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文章链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ci500340n